单纯疱疹病毒1型感染导致神经发育障碍相关

单纯疱疹病毒（HSV）是世界上最常见的人类病原体之一。越来越多的研究提出怀孕期间胎儿HSV-1感染可导致各种神经发育障碍和长期的神经（包括认知功能障碍和学习障碍）。目前对HSV-1感染对神经发育影响的认识，尤其是胎儿大脑在妊娠期间主要依赖于动物模型。然而，人类胎儿大脑发育的过程复杂，人类和动物模型在神经细胞类型、神经上皮极化、时空自组织分化等方面存在巨大差异。现有神经发育感染模型的局限性阻碍了研究和探索HSV-1感染对人类胎儿大脑发育和潜在神经病理效应。

近来，来自武汉大学的陈璞教授团队建立了体外神经发育感染模型，包括人类诱导的基于多能干细胞（hiPSC）的单层神经元分化模型，三维神经上皮芽和大脑类器官模型，研究HSV-1感染引起的人胎儿大脑发育的潜在神经病理学效应。相应研究成果以“Herpessimplexvirustype1infectionleadstoneurodevelopmentaldisorder-associatedneuropathologicalchanges”[1]为题于年10月22日发表在PLOSPathogens杂志上。

本文中利用首先hiPSC、hiPSC分化的NSCs和NSC分化的成熟神经元研究人类神经分化谱系中HSV-1感染的直接靶细胞，荧光结果显示hiPSC分化的神经干细胞扮演着hiPSC在神经元分化过程中HSV-1的直接靶细胞，流式结果显示HSV-1感染NSCs后细胞凋亡呈剂量依赖性增加，进一步的研究发现HSV-1感染会降低神经干细胞的神经分化能力。

图一HSV-1感染神经干细胞会诱导细胞凋亡和降低神经干细胞的神经分化能力（Figuresreproducedwithpermissionfrom[1]，Copyright:?Qiaoetal.）

然后，作者利用hiPSCs构建三维神经上皮芽和大脑类器官，其中，大脑类器官利用发育生物学原理通过自组织可展示出大脑皮层发育过程中大脑特定结构和功能，包括特定的大脑区域化，层次化的皮层结构和多种神经细胞类型。HSV-1感染可损害神经上皮芽的神经发生过程，表现为降低神经干细胞的干性标志物SOX2和Nestin的表达。在大脑类器官培养的第18天，我们发现神经上皮芽包含我们发现大脑类器官含有一个特定的心室带（VZ）和皮质板（CP）层。表现为PAX6阳性细胞位于内部的细胞，神经管样结构的外缘有TUJ阳性细胞（新生神经元标记）。一个不同的心室带（VZ）和皮质板（CP）层。作者初步研究HSV-1感染过程中对这些结构的变化，通过测量发现，与对照组比较HSV-1感染的神经上皮芽中的皮质板变薄。

图二HSV-1感染可导致皮质板变薄和损害神经上皮芽的神经发生过程

（Figuresreproducedwithpermissionfrom[1]，Copyright:?Qiaoetal.）

接下来，作者利用HSV-1感染的大脑类器官模拟了人类胎脑神经发育疾病过程中的神经元分化受损和星形胶质细胞的激活；此外，大脑类器官、显示HSV-1感染可促进小胶质细胞的异常激活，并刺激TNF-α、IL-6、IL-10、IL-4等炎症因子。

图三HSV-1可抑制神经元分化，刺激星形胶质细胞和小胶质细胞异常激活的表达（Figuresreproducedwithpermissionfrom[1]，Copyright:?Qiaoetal.）

总体而言，我们的体外神经发育障碍模型重建了人类胎脑发育中与HSV-1感染相关的神经病理学特征，包括神经分化降低，胶质发生，皮层结构的变化以及脑区分化的异常。该工作为进一步研究HSV生物学与神经发育障碍之间的因果关系提供了新思路。

参考文献

[1]Qiao,H.,etal.,Herpessimplexvirustype1infectionleadstoneurodevelopmentaldisorder-associatedneuropathologicalchanges.PLoSPathog,.16(10):p.e.

图文版权授权号（Licensenumber）：ThisproductislicensedunderCreativeCommonsAttribution4.0International(CCBY4.0).

责任编辑：陈璞

投稿日期：年12月05日星期六

接受日期：年12月07日星期一

出版日期：年12月07日星期一