益生菌防治过敏性疾病的进展和展望

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1益生菌与过敏性疾病

过敏，又称为超敏反应，是机体受到某些变应原的持续刺激或同一变应原的再次刺激导致生理功能紊乱和/或组织细胞损伤的病理性免疫反应，共有4种类型（Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型）。常见的I型超敏反应疾病包括湿疹、哮喘、特异性鼻炎、接触性皮炎和食物过敏等。益生菌被定义为“活的微生物”，当给予适当量时能给宿主带来健康益处。益生菌不仅能与肠道微生物群相互作用，调节免疫系统，防治过敏性疾病，还具有其他优良特性，如抗致病性、抗炎症、抗癌及影响血管生成活性和大脑中枢神经系统（CNS）等。目前能减轻Ⅰ型超敏反应症的益生菌主要来源于乳杆菌属和双歧杆菌属。研究发现，益生菌可以通过影响抗原提呈细胞或调节Th1/Th2平衡来减轻过敏症状。近年来，全球过敏性疾病患病率逐年上升，现已成为困扰人类健康的常见疾病。益生菌以其安全性与功能性被用于辅助治疗过敏性疾病而越来越受到重视。本文综述了益生菌防治过敏性疾病的研究进展，并讨论了其未来研究的发展方向。

2已证实的具有抗过敏作用的益生菌菌株

目前已发现和报道的具有抗过敏作用的益生菌主要来源于乳杆菌属和双歧杆菌属。乳杆菌属中的嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌、副干酪乳杆菌、罗伊乳杆菌和植物乳杆菌等，双歧杆菌属中的短双歧杆菌M-16V和长双歧杆菌BB等都已被证实具有抗过敏特性。

2.1乳杆菌属嗜酸乳杆菌L-92菌株（LactobacillusacidophilusstrainL-92）能有效地改善花粉症、常年性过敏性鼻炎、特异性皮炎和接触性皮炎等过敏性疾病的症状。研究表明，L-92菌株的膜蛋白质中含有活化Th1细胞和抑制Th2细胞的成分，能诱导产生包括白细胞介素12（IL-12）在内的Th1型反应的免疫相关细胞因子，调节Th1/Th2平衡，并能长期显著地抑制血清OVA特异性IgE水平，这可能是其具有抗过敏作用的原因。鼠李糖乳杆菌GG（L.rhamnosusGG，LGG）是一种从健康成人粪便中分离出的著名的益生菌菌株，目前常用于防治食物过敏和过敏性哮喘。BerniCanani等发现深度水解蛋白配方奶粉联合LGG可加速IgE介导的牛奶过敏患儿建立口腔免疫耐受，并降低其他过敏症状（湿疹、荨麻疹、哮喘和鼻结膜炎）的发病率。Wu等指出LGG可用于辅助治疗过敏性气道疾病。罗伊乳杆菌（L.reuteri）是一种功能性益生菌，能调节肠道菌群和刺激免疫系统，具有抗过敏活性，主要用于防治食物过敏与过敏性哮喘。MiragliaDelGiudice等评估了罗伊乳杆菌DSM联合维生素D3辅助治疗过敏性哮喘儿童的疗效，其可有效减轻哮喘儿童的支气管炎症症状。Hyung等证实了从朝鲜泡菜中分离出的植物乳杆菌（L.plantarum）可通过调节免疫系统易产生细胞因子并活化肥大细胞来抑制食物过敏。

2.2双歧杆菌属长双歧杆菌BB（BifidobacteriumlongumBB）是一种特性良好的人类源性菌株，起源于年一个健康母乳喂养婴儿的肠道。BB作为功能性食品配料已被纳入各种产品中，如牛奶饮料、酸奶、婴儿配方奶粉和营养补充剂，并在30多个国家销售了40多年。研究证明，长双歧杆菌BB具有调节宿主免疫反应，丰富肠道微生物群中有益菌群，防治过敏性疾病的能力。使用短双歧杆菌M-16V和长双歧杆菌BB预防与治疗湿疹、特异性皮炎、过敏性哮喘、食物过敏等过敏性疾病是目前研究双歧杆菌抗过敏特性的热点。例如，Enomoto等进行了一项开放性试验，给名母亲从分娩前1个月到产前服用短双歧杆菌M-16V和长双歧杆菌BB，产后给她们的婴儿服用6个月，结果显示这些婴儿在出生后18个月患湿疹及特异性皮炎的风险明显降低。Sagar等采用小鼠卵白蛋白诱导的慢性哮喘模型，发现短双歧杆菌M-16V与非消化性低聚糖（Bb/scFOS/lcFOS/AOS）联合有利于治疗过敏性哮喘的慢性炎症，并肯定了其长期治疗气道炎症和重塑的疗效。

3益生菌的抗过敏机制

　　目前益生菌抗过敏的具体机制尚未明晰，已经研究证实其细胞成分及其代谢产物能刺激先天免疫系统的树突状细胞和巨噬细胞，并能直接调节肥大细胞的反应，通过Toll样受体（Toll-likereceptor，TLR）参与先天性免疫反应和适应性免疫反应，调节Th1/Th2平衡，最终起到减轻过敏症状的效果。

3.1益生菌的细胞成分经体外和小鼠模型研究证实，益生菌抗过敏作用与其自身的细胞成分（包括肽聚糖、细胞壁、脂多糖和DNA）能直接或间接刺激免疫细胞产生细胞因子有关。益生菌通过TLR激活细菌的DNA、蛋白质和细胞壁成分来直接或间接介导抗体产生，参与免疫调节。TLR是微生物的主要传感器，先天免疫应答和适应性免疫应答的启动子，能识别细菌DNA中非甲基化的CpG基序，通过TLR9信号传导来维持肠道内环境平衡。变形杆菌、拟杆菌和放线菌等（包括双歧杆菌）携带高拷贝数的GTCGTT基序，这是刺激人类TLR9的最佳基序。机体受TLR9刺激，调节辅助性T细胞（Th1/Th2）平衡，从而克服与过敏相关的Th2型免疫反应，改善部分过敏性疾病的症状，如特异性湿疹和过敏性哮喘。益生菌中的粪肠球菌、干酪乳杆菌、植物乳杆菌和鼠李糖乳杆菌也具有高计数的GTCGTT基序，存在于乳杆菌中的免疫抑制性DNA序列也能介导免疫调节。

3.2益生菌的代谢产物益生菌代谢产物较多，目前研究最彻底，与抗过敏效应最相关的是短链脂肪酸（short-chainfattyacids，SCFAs）。SCFAs由1~6个碳原子主链的脂肪酸组成，具有抗炎作用，可以增强免疫保护屏障，如诱导调节性T细胞的膨胀和从头分化。Kim等报道了肠道微生物群发酵产生的SCFAs增强宿主抗体反应。他们同时注意到SCFAs辅助B细胞的免疫调节作用。在B细胞中，SCFAs促进乙酰辅酶A生成,并调节代谢传感器以增加氧化磷酸化、糖酵解和脂肪酸合成，为产生抗体提供能量。同时，SCFAs是B细胞分化过程中所必需的分子。在体外，SCFAs可提升葡萄糖的摄取量，并促进CXCR5+、PD-1、Tfh细胞生成。SCFAs还对CD4+T细胞的最大呼吸和糖酵解能力有积极影响。Kim等的研究还表明SCFAs能刺激人幼稚B细胞向CD20+及CD38+B细胞的分化，并促进IgA和IgG的分泌，以类似小鼠B细胞的方式，提高人类B细胞的脂肪含量，促进人类B细胞的生成。此外，Tan等发现SCFAs与维生素A以及健康的肠道微生物共同维持一种耐受性黏膜环境，并防止食物过敏发生。除SCFAs之外，益生菌的许多代谢产物是否具有抗过敏作用仍在研究中。

3.3益生菌对T细胞的作用益生菌通过改变抗原提呈细胞的功能或调节Th1/Th2平衡，来改善过敏症状。Th1和Th2细胞平衡被认为是维持宿主体内平衡的重要因素，一旦这种平衡受到干扰，过敏性疾病就有可能逃避宿主防御机制，从而发生。因此，Th1细胞功能的增强和Th2细胞功能的抑制可能是抑制IgE产生的关键。这对于解释益生菌的抗过敏机制提供了一定的依据，但其具体的作用机制目前尚未清楚。除此之外，益生菌调节Treg和/或Th2存在菌株和疾病差异。Ashraf等发现活益生菌能够诱导增强黏蛋白表达、吞噬作用和产生不同类型的细胞因子，益生菌菌株在诱导包括IFN-γ、IL-12、TNF-α和IL-2在内的促炎性细胞因子以及IL-10、IL-4和TGF-β等抗炎性细胞因子产生的能力上存在差异，并可通过诱导刺激外周血单核细胞中CD25和Foxp3的表达，使其在诱导Treg群体中存在差异。

4益生菌抗过敏的研究展望

　　益生菌防治过敏性疾病的研究是益生菌研究领域中非常重要且极具潜力的一个方向。新技术的开发和应用，新成果的发现都推进着益生菌抗过敏研究前沿。改进宏基因测序技术、普及应用器官芯片技术、建设联立患者的临床数据共享平台会在未来极大推动益生菌抗过敏的研究。

4.1宏基因组学技术利用高通量测序技术研究人类微生物群落主要有2种大规模的分析方法：（1）基于16SrRNA基因高变区测序的16S谱分析；（2）基于总DNA（宏基因组）和/或总RNA（转录组）直接测序的鸟枪分析。人体内细菌和古细菌以及真菌、原生动物和病毒具有高度的多样性，这些微生物栖息在人体的几个小生态环境中，被统称为人体微生物群，而它们的集体基因则组成了人类的宏基因组。宏基因组学技术是研究益生菌对肠道微生物群的调节作用以及其对人类治疗作用的重要方法。目前，宏基因组学技术主要用于研究微生物群落的组成、功能和多样性，微生物之间的相互作用，以及遗传和环境对微生物的影响。16SrRNA基因的聚合酶链反应分析，可以检测微生物群的组成与相对丰度，被广泛运用于系统发育重建、核酸检测和微生物多样性的定量分析。然而，相比宏基因组测序法，其所获有关微生物功能的信息较少，难以解释微生物群对疾病的具体作用。因此，在将来的研究中，为了能更深入地了解益生菌诱导的健康状态、功能转移和恢复，宏基因组学研究应超越-16SrRNA基因推断的分类组成，并尝试表征群落的完整序列，将所得的益生菌干预治疗的宏基因数据与益生菌给药相结合，从而获知益生菌防治过敏性疾病的个体差异，制定个性化的益生菌干预策略，以此达到精准治疗的目的。

4.2器官芯片技术虽然使用传统培养模型和动物模型在体内或体外研究宿主-益生菌的相互作用尚在开发中，但这些模型不仅花费巨大，而且小鼠和其他实验动物的肠道微生物群与人类存在显著不同。近年来，为研究胃肠道-人-微生物的相互作用，器官芯片技术应运而生。器官芯片技术是一种微流控细胞培养装置，最初采用计算机微芯片制造（如软光刻）的方法来制造，其中包括用于模拟组织和器官的活细胞所居住的连续灌流腔，随着研究发展，肠道器官芯片模型的设计越来越复杂，比如构建人类微血管内皮、益生菌、免疫细胞和致病细菌之间的相邻通道。现在，一些模型还能应用循环机械力模拟蠕动样变形实验（如Humix平台）。基于肠道器官芯片的疾病模型可用于识别新的治疗靶点，测试益生菌治疗的新方法，探索现有药物重新利用的方法，并可在体外进行PK/PD测试，这都是传统的培养模型和动物模型所无法企及的。对于单个患者的遗传背景，原肠模型可以通过利用患者自身的细胞（上皮细胞、内皮细胞、免疫细胞、结缔组织或神经细胞）来设计肠道微环境，达到个体化治疗效果。值得一提的是，有研究发现生物打印技术（3D打印）在器官芯片中的适用性。因此，未来应普及器官芯片技术，针对不同的人群设计其专属的肠道器官芯片，有望实现过敏性疾病的个性化和精准治疗。

4.3建立临床数据共享平台美国食品药品监督管理局（FAD）将益生菌规定为膳食补充剂，在美国与世界上的许多国家，益生菌作为膳食补充剂而非药品销售。然而，作为广泛商业化的产品，益生菌却从未接受过FAD的全面安全评估。Simkins等对美国卫生保健研究和质量局（AHRQ）的文献进行了广泛的审查，发现有关益生菌引起的不良事件记录不充分，对于益生菌相关感染的监测不常规。尽管益生菌对宿主的有益作用已经成为普遍认可的事实，并广泛使用于临床之中，但这主要是针对健康人群而言。对于高危人群，如免疫功能受损、新生儿、危重患者和接受手术治疗后的人群，益生菌是否具有安全性和有效性，目前，缺乏相关数据报道。根据粮农组织（FAO）/世卫组织（WHO）关于益生菌评估的联合指南报告，理论上，益生菌可能与潜在医疗条件患者的4种特定类型的副作用有关：（1）系统感染；（2）有害代谢活动；（3）对易感个体的过度免疫刺激；（4）基因转移。此外，潜在的益生菌菌株是从各种生态位中筛选出来的，包括土壤、粪便和发酵食品，这与人类肠道中益生菌所处环境截然不同。摄入益生菌产品，完全不同的肠道微生物环境和免疫因子可能会对益生菌菌株施加选择压力，从而产生潜在的毒性因子，包括黏附素。除此之外，滥用益生菌可能会带来质粒介导的抗生素耐药性转移以及肠道感染的风险。由此可见，益生菌并非完全有益无害。首先要确定益生菌的安全性与有效性，然后才将其应用于临床治疗。然而，目前我国有关益生菌防治过敏性疾病的临床数据匮乏，难以评估益生菌对于我国患者的治疗效果。因此，未来急需联合国内各大医疗机构，收集和管理益生菌给药的临床数据信息，加快建立临床数据共享平台，根据特定的健康状况寻找最适宜的菌株和配方，从而针对不同人群选择最优益生菌治疗方案。

5结语

　　在各个年龄层段的人群中益生菌抗过敏疗法具有普适性，但不同人群和不同疾病在给药方式和治疗方案等方面存在明显差异。尽管已有不少研究证实益生菌能辅助治疗过敏性疾病，但目前益生菌发挥抗过敏作用的具体机制仍不完全清楚。今后，还需进一步加强有关益生菌的安全性、有效性与特异性的研究。总之，益生菌防治过敏性疾病的研究方兴未艾，开展与推动益生菌抗过敏研究，对我国防治过敏性疾病极具积极意义。

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