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新英格兰医疗杂志文章艾伯维的乌帕替尼Up
文章来源：湿疹样皮炎 发布时间:2021-7-7 13:04:32 点击数： 次
鍝娌荤枟鐧界櫆椋庝笓涓? http://yyk.39.net/bj/zhuanke/89ac7.html摘要背景
Janus激酶抑制剂upadacitinib是银屑病关节炎的潜在治疗方法。与对肿瘤生物学坏死因子抗风湿药反应不足的患者相比，upadacitinib与阿达木单抗（一种肿瘤坏死因子α抑制剂）的疗效和安全性尚不清楚。
方法在一项为期24周的3期临床试验中，我们以1：1：1：1的比例随机分配患者，以口服一次15毫克或30毫克，安慰剂或皮下阿达木单抗（每隔40毫克）的剂量接受口服upadacitinib星期）。主要终点是第12周时与upadacitinib相比，美国风湿病学会20（ACR20）响应（柔嫩和肿胀的关节数量减少了20％以上，其他五个领域中的至少3个领域的≥20％改善了）安慰剂。次要终点包括比较upadacitinib和阿达木单抗。
结果共有名患者接受了活性药物或安慰剂。在第12周发生ACR20反应的患者百分比为：使用15毫克upadacitinib的患者占70.6％，使用30毫克upadacitinib的患者占78.5％，使用安慰剂的患者占36.2％（两种剂量的upadacitinib与安慰剂的P0.），使用安慰剂的患者分别占65.0％阿达木单抗。两组之间15毫克的upadacitinib与阿达木单抗的差异为5.6个百分点（95％置信区间[CI]，-0.6至11.8），而30毫克的upadacitinib与阿达木单抗相比为13.5个百分点（95％的CI，7.5至19.4）。在第12周时，两种upadacitinib剂量的ACR20反应均不低于阿达木单抗。30毫克剂量而非15毫克剂量优于阿达木单抗。到第24周为止，使用15毫克upadacitinib的不良事件发生率为66.9％，使用30毫克upadacitinib的72.3％，使用安慰剂的59.6％和使用阿达木单抗的64.8％。分别有1.2％，2.6％，0.9％和0.7％的患者出现严重感染。15毫克upadacitinib组中有9.1％的患者发生肝病，而30毫克upadacitinib组中有12.3％的患者发生肝病，
结论15mg或30mgupadacitinib在第12周时对ACR20有反应的银屑病关节炎患者的百分比显着高于安慰剂。30mg剂量而非15mg剂量优于阿达木单抗。与安慰剂相比，upadacitinib的不良事件更为频繁。（由AbbVie资助；SELECT-PsA1ClinicalTrials.gov编号，NCT。在新标签页中打开）
Upadacitinib是一种口服可逆性Janus激酶（JAK）抑制剂，已被批准用于治疗类风湿关节炎。1-5阿达木单抗是一种肿瘤坏死因子α抑制剂，用于治疗类风湿关节炎和银屑病关节炎。在一项涉及类风湿性关节炎患者的试验中，按照美国风湿病学会（ACR）标准，在至少12％的时间里，每天服用一次15mg剂量的Upadacitinib优于至少50％的阿达木单抗。在28个关节的疾病活动评分中得分为3.2或更低（在0到9.4之间，得分越高表示疾病活动越多）的患者所占的百分比。2个我们进行了一项SELECT-PsA1的双盲3期试验，该试验比较了upadacitinib与安慰剂和以阿达木单抗为活性比较剂的银屑病关节炎患者，这些患者对非生物疾病改良抗风湿药（DMARDs）的反应不足或副作用不可接受。
方法耐心符合条件的年龄在18岁或以上，已诊断出银屑病关节炎，符合银屑病关节炎分类标准的患者6并有历史或目前的斑块状牛皮癣。所有患者在基线时至少有3个关节肿胀（66个测试中）和至少3个嫩关节（68个测试中），在放射学检查时检查到手或脚上有一个或多个糜烂（通过中央成像确定）综述）或高于实验室定义的正常范围上限的高敏感性C反应蛋白水平，以及至少一种非生物DMARD的反应不足或副作用不可接受。允许但不要求使用非甾体类抗炎药（NSAID），糖皮质激素和不超过两种非生物DMARD进行稳定治疗。如果患者以前曾接受过生物疗法或JAK抑制剂，则排除在外。有关纳入和排除标准的详细信息，请参见补充附录，可在NEJM.org上获得本文的全文。
试验设计该试验在45个国家/地区的个地点进行，于年4月开始;最后一名患者于年12月第24周完成（补充附录中的表S1）。效力和安全性的结果显示在第24周内（主要终点在第12周）。延长期正在进行中，预计总共有3年的预计试验参与期（图S1）。
通过互动反应系统以1：1：1：1的比例随机分配患者，以口服一次15mg或30mg的剂量每日一次的口服upadacitinib，安慰剂，然后以15mg或18mg的剂量服用upadacitinib从第24周开始每天30mg一次（1：1比例），或每两周一次40mg剂量的皮下阿达木单抗。根据牛皮癣的程度（≥3％vs.3％的体表面积），当前使用或不使用至少一种非生物DMARD，有无乳腺炎以及有无脑炎进行分层。
从第16周开始，与第12周和第16周相比，关节压痛和肿胀计数没有比基线改善至少20％的患者，可以开始使用DMARD，NSAID，对乙酰氨基酚，低效阿片类药物或糖皮质激素进行背景治疗或调整他们已经在服用药物的剂量。在为期24周的安慰剂对照期间，研究人员，患者和申办者并未意识到试验组的任务。
审判监督该审判是根据国际协调理事会准则和《赫尔辛基宣言》的原则进行的。所有患者均提供了书面知情同意书。该试验方案可在NEJM.org上获得，并由每个站点的独立道德委员会或机构审查委员会批准。
该试验由AbbVie赞助，后者提供了upadacitinib，adalimumab和安慰剂。AbbVie的代表设计了该试验，参与了数据的收集和解释，并为管理数据收集，维护试验数据库和进行统计分析提供了专业的写作帮助。作者与AbbVie之间已达成保密协议。数据由调查人员，他们的团队和AbbVie收集。所有作者均在专业医学作家的协助下为手稿的开发做出了贡献，包括对数据的解释，并批准了最终稿以供提交。作者保证数据的完整性和准确性，保证试验符合协议的真实性，
终点与第12周的安慰剂相比，依帕替尼的ACR标准（根据ACR标准（ACR20反应））的主要终点改善了至少20％。该终点代表压痛和肿胀关节的数量比基线减少了至少20％。并在其他五个领域中的至少三个领域中至少提高了20％（由患者和医师在数字评分量表上评估疾病活动，基于患者问卷调查进行的残疾水平评估，患者对以下方面的评估：在数字量表上的疼痛和高敏C反应蛋白水平）。
有14个由多重性控制的次级终点：第12周7时，健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）得分与基线相比的变化（范围为0到3，得分越高表示残疾越大）；银屑病静态研究者全球评估（sIGA）得分从基线降低0或1且至少降低2分的患者百分比（范围从0到4，得分越高表示皮肤受累越严重）16，8在基线得分至少为2的患者中进行了评估；的患者的百分比与来自至少75％基线在银屑病面积和严重程度指数得分的减少（PASI;范围从0到72，评分越高表明更严重的疾病）在第16周，（PASI75应答）9在基线时受影响的体表至少为3％的患者中进行了评估；在第24周时修改后的Sharp-vanderHeijde总得分（从0到，得分越高表示损害越大）与基线相比的变化；疾病活动最少的患者的百分比（通过满足以下七个标准中的五个来确定：嫩关节计数≤1;肿胀关节计数≤1;PASI得分≤1或受影响的体表面积≤3％；对患者的疼痛评估≤1.5（从0到10，得分越高表示疼痛越多）；对患者的疾病活动总体评估≤2[从0到10，从0到10，更高的分数表明有更多的疾病活动]；HAQ-DI分数≤0.5；在利兹脑炎指数[LEI]上的分数≤1[范围从0到6，10；在基线LEI得分大于0的患者中评估的第24周，第11周时具有消炎性炎症（LEI得分，0）的患者的百分比；在12周时，阿达木单抗对阿达木单抗的ACR20反应非劣效性；从基线的36项短表健康调查物理组件摘要评分的变化（SF-36PCS;基于标准分数被使用，得分越高表明更好的生活健康质量）在第12周12;在第12周;从基线上慢性疾病治疗疲劳的功能评估分数的变化（范围从0到52，评分越高表明较少疲劳FACIT-疲劳）13;在12周时，阿达西单抗相对于阿达木单抗对ACR20反应的优越性；在基线LDI评分大于0的患者中评估的第24周，第14周时，患有乳腺炎的患者的百分比（利兹乳腺炎指数[LDI；分数越高表明受累部位越多]的得分为0）；在第十二周患者的疼痛评估（见上文）中，从基线的变化来看，upadacitinib相对于adalimumab的优越性；在第12周时，UPadacitinib对阿达木单抗相对于HAQ-DI评分相对于基线的变化具有优势；和从基线银屑病症状在第16周（范围从0到，得分越高表明的症状更严重）的自我评估的评分的变化15表S2中显示了未针对多重性进行调整的其他端点。预先规定了此处包含的upadacitinib与安慰剂和阿达木单抗的比较。
在试验进行期间，对方案和统计分析计划进行了更改，以解决监管机构对与阿达木单抗相比用于upadacitinib的非劣效性测试方法以及基于其他数据的多重性控制终点的排序的反馈意见。审判。所有更改都是在数据库锁定和取消屏蔽数据之前进行的。主要和次要终点没有改变，除了从皮炎的基线水平变化到皮炎消退的变化以及从牙根炎的基线水平变化到牙根炎的消退，移除Hochberg试验以进行多次比较调整和FACIT-疲劳评分变化的顺序和对乳腺炎的解决。修正案在第S3节的补充附录。
安全不良事件报告和临床实验室测试是由不知道试验组任务的研究人员进行的，并且在整个第24周之前都报告了安全性结果。一个独立的外部心血管审判委员会，其成员不知道试验组的任务，判决的死亡和死亡。使用预先定义的心血管事件。
统计分析在改良的意向性治疗人群中进行了功效分析，其中包括所有接受随机分组并且接受了至少一剂upadacitinib，安慰剂或阿达木单抗的患者。计划对名患者进行抽样，以提供至少90％的功效来检测upadacitinib和安慰剂在主要终点和大多数关键的次要终点之间的差异，以及至少85％的功效来评估每种upadacitinib的非劣效性和优越性在第12周时就ACR20反应而言，与阿达木单抗的剂量相比，阿达木单抗的剂量没有变化。该试验无权比较Upadacitinib和阿达木单抗在疼痛和HAQ-DI评分方面与基线相比的变化。所有功效和样本量计算均在0.的双向显着性水平下进行，
通过使用两部分顺序图形多重测试程序来控制计算主要终点和排名14的次要终点的总体I类错误率。第1部分从主要终点开始，每个剂量使用α÷2（α为0.），然后是预定的分层α转移路径，包括沿每个剂量范围内的端点序列的下游转移以及交叉转移。每个upadacitinib剂量之间的剂量转移（图S2）。仅当第1部分中两种剂量的所有终点的结果均显着时，才对第2部分进行测试。如果第1部分中某些端点的结果不显着，则没有α传递给分析的第2部分。第2部分中的端点以固定顺序使用水平α进行了测试。一旦某个端点的结果被认为是有意义的，则其重要性级别将按照预先指定的顺序转移到后续端点。当层次分析失败时，将不测试后续端点，并且仅给出具有未调整的多重性95％置信区间的点估计。
对于二元终点，将试验组与Cochran–Mantel–Haenszel试验进行了比较，并与安慰剂相比，对每种upadacitinib剂量的当前DMARD使用进行了调整。无响应的估算被用于处理丢失的数据。给出了具有响应的患者百分比的组间差异以及相关的95％置信区间，其中使用了组间差异的正态近似值。对于在第12周时具有ACR20反应的患者的百分比，使用Koch的三组方法评估了每种upadacitinib剂量对adalimumab的非劣效性。如果upadacitinib保留了至少50％的安慰剂减去的阿达木单抗效果，则可以实现非劣效性。补充附录的第S4节提供了其他详细信息。在12周时进行ACR20应答的非劣效性upadacitinib与adalimumab比较的原始计划使用了15个百分点的裕度，并且还介绍了该分析。
对于非放射学连续终点，使用混合效应模型进行重复测量（MMRM），并进行固定的治疗，就诊，逐次就诊互动，当前DMARD使用（是与否）和相应的基线值作为协变量。缺失数据是通过MMRM进行处理的，假设缺失数据是随机的。使用MMRM可提供最小二乘均方差和相关的95％置信区间。针对HAQ-DI得分相对于基线的变化，进行了使用临界点方法的预先指定的敏感性分析。对SF-36PCS和FACIT-疲劳评分进行事后敏感性分析（表S3）。对于其他二级终点和敏感性分析，两组之间差异的置信区间未针对多重性进行调整，并且无法从这些数据中得出临床推断。
结论
患者模型在接受随机分组的位患者中，有位接受了至少一剂活性药物或安慰剂（位接受了15mg剂量的upadacitinib，位接受了30mg剂量的upadacitinib，位接受了安慰剂和位接受了阿达木单抗）（图S3）。总共有例患者（90.8％）在接受upadacitinib，安慰剂或阿达木单抗治疗的第24周时完成。各组患者在基线时的人口统计学和临床特征相似（表1）。
疗效：
在第12周时，接受15毫克剂量的upadacitinib的例患者（70.6％）发生了ACR20应答（主要终点），接受毫克（36.2％）的30剂量的upadacitinib的例（78.5％）发生了ACR20反应。接受安慰剂，在名（65.0％）接受阿达木单抗的患者中（图1A和表2）。组间差异如下：与安慰剂相比，upadacitinib的剂量为15mg，占34.5个百分点（95％置信区间[CI]，28.2至40.7；P0.）；与安慰剂相比，upadacitinib的剂量为30mg，占42.3个百分点（95％CI，36.3至48.3；P0.）；与阿达木单抗相比，upadacitinib的15mg剂量为5.6个百分点（95％CI，-0.6至11.8；分级分析此时失败，因此未给出P值）；与阿达木单抗相比，upadacitinib的剂量为30mg，占13.5个百分点（95％CI，7.5至19.4；P0.）。
根据Koch的三组非劣效性方法，阿达木单抗对15毫克剂量的upadacitinib的保存率为.4％（95％CI，98.0至.9），对30毫克的阿达木单抗效果保留率为.6％（95％CI，.8至.4）。-mg剂量的upadacitinib，发现这两种剂量均比adalimumab低劣，因为95％置信区间的下边界高于预先设定的50％阈值。最初预先确定的分析使用了15个百分点的非劣质性余量，得出的结果与Koch分析相似（图S4）。30mg剂量的upadacitinib在实现ACR20反应方面优于阿达木单抗，但15mg剂量的upadacitinib并不优于阿达木单抗，这阻止了对终点层次较低的次要终点进行有意义的测试。
在统计学等级中分析了在银屑病关节炎中具有临床重要性的其他终点，其两种剂量的upadacitinib的结果均显着好于安慰剂，其结果是HAQ-DI评分相对于基线的变化，具有该评分的患者所占的百分比在银屑病的sIGA为0或1且比基线降低至少2分时，PASI75反应的患者百分比，改良的Sharp-vanderHeijde总得分与基线相比的变化，达到最小的疾病活动并发生了脑炎消退，并且SF-36PCS和FACIT-疲劳评分相对于基线的变化（表2和无花果。S5至S10，S12和S13）。HAQ-DI，SF-36PCS和FACIT-疲劳评分相对于基线变化的敏感性分析得出了相似的结果（表S3）。
与阿达木单抗相比，与阿达木单抗相比，阿达木单抗剂量为15mg的阿达西替尼在ACR20反应点的层次结构失败而无法分析的终点包括牙根炎的解决，以及对阿达西替尼和安慰剂的基线变化与阿达木单抗相比，使用upadacitinib的情况，与阿达木单抗相比，HAQ-DI评分的基线水平变化，与安慰剂相比，银屑病症状自我评估的基线水平变化。表2以及图S5至S10，S12和S13显示了对阿达木单抗与upadacitinib的反应。
ACR50和ACR70反应在风湿病学领域特别受
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