移后困局同胞半相合移植后人疱疹病毒

急性淋巴细胞性白血病（ALL）是血液系统最常见的恶性肿瘤之一,Ph染色体阳性在ALL中是最常见的细胞遗传学异常,是预后不良的独立因素。因此，多建议Ph+ALL患者在完全缓解期进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）以达到治愈目的。本文将通过一个精彩的临床病例为大家展示同胞半相合移植后人疱疹病毒6型感染与aGVHD的诊疗过程。

（此病例由医院血液科王福旭主任指导，袁景医生提供，相关内容仅代表个人观点）

病例作者介绍

王福旭

王福旭，血液病学博士，医院主任医师，博士生导师。

河北省实验血液学会秘书长，河北省医学会血液学分会造血干细胞应用学组组长，河北省肿瘤防治联合会血液肿瘤分会副主任委员，中国老年医学会血液学分会移植感染学术工作委员会委员，河北省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员，河北省中西医结合学会血液学专业委员会常委。

从事造血干细胞移植的临床与研究工作。专注于高危恶性血液病包括中高危急性白血病、骨髓增生异常综合征、重型再生障碍性贫血的造血干细胞移植治疗。规范移植后并发症处理体系、移植后复发监测与早期干预体系。结合靶向治疗与CAR-T治疗，建立了复发难治急性白血病患者移植体系，使高危恶性血液病获得生存益处。获河北省科技进步奖3项。

病例作者介绍

袁景

袁景，主治医师医学博士医院血液科，年毕业于北京大学医学部，参与完成多项基金课题项目（国家自然科学基金2项及卫生行业科研专项基金项目等），参与翻译出版多篇血液专业英文著作，以第一作者发表SCI及国内核心期刊论文多篇

病例简介

患者女性，27岁。于-8-17入院。

主诉：胃胀1月。

现病史：患者1月前因胃胀来诊，查胃镜「慢性非萎缩性胃炎」，血常规「WBC10.8×/L，HGB93g/L，PLT49×/L，幼稚细胞多见」。

既往史、个人史、家族史：无特殊。

体格检查：T37.6℃，P80次/分，R20次/分，BP/65mmHg。神志清楚，轻度贫血貌，皮肤黏膜无出血点及瘀斑，浅表淋巴结不大。胸骨压痛。心肺未见异常。腹软，肝、脾肋下未及。神经系统查体均阴性。

辅助检查：

影像学检查：

心电图：窦性心律，正常心电图。

心脏彩超：二尖瓣轻度关闭不全，左室EF60%。

腹部超声：未见明显异常。

胸部CT平扫：1.右肺中叶外侧段及下叶背段少许条索。2.纵隔及腋窝多发淋巴结。

实验室检查:

血型：A，RhD+。

骨髓象:有核细胞增生极度活跃，原、幼淋巴细胞高度增生。原淋24.5%，幼淋36.5%。POX(-),NSE(-),PAS(点状+)。

骨髓病理：AL。

骨髓FCM：B-ALL(普通型B)。

AL相关融合基因：FLT3-ITD(-),NPM1(-),BCR-ABL1(+)。

FISH：BCR-ABL1(+)。

Ph-like融合基因：IKZF3-8(IK6)(+)。

染色体核型：46,XX,t(9,22)(q34;q11)。

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入院诊断

急性B淋巴细胞白血病（BCR-ABL1+）

诊疗经过：

患者为Ph+ALL，入院后完善相关辅助检查，排除化疗禁忌，给予VCID方案（VDS3mgd1;CTX0.6gd1-2;IDA20mgdmgd2-3;DEX20mgd1-5）+达沙替尼（50mgBID）诱导化疗。化疗后评估疗效，患者骨髓象达到CR（幼淋2%）。再次给予VCD方案（VDS3mgd1;CTX0.6gd1-2;DEX20mgd1-5）巩固化疗。并联合腰穿+鞘注1次，预防中枢系统白血病，检测脑脊液(-)。后给予规律强化治疗，分别给予VCDP、VCD×2。监测复查骨髓持续CR状态，BCR-ABL1基因转阴。FCM-MRD:0.02%、0.18%。给予腰穿+鞘注3次预防中枢系统白血病，脑脊液(-)。拟行allo-HSCT，移植前给予甲磺酸伊马替尼(mgQD)+VCD化疗。

移植前复查骨髓达到CR状态，BCR/ABL1基因转阴，FCM-MRD(-)。查体无特殊。行妹供姐HLA5/10相合，脐血辅助+异基因PBSC移植。血型匹配:ORhD+供ARhD+。于-3-22入仓。给予mBu/Cy+ATG预处理方案。CsA+MMF+小剂量MTX+芦可替尼预防GVHD。-4-2及4-3回输2次，其中脐血19.3ml,TNC1×10^7/kg,CD34:0.75*10^6/Kg。2次输注PBSC计数:NC13.19×10^8/kg,MNC8.29×10^8/kg,CD34：4.48×10^6/Kg。

患者移植后+12d粒细胞植入。+14d复查骨髓CR，MRD:阴性，TCR重排阴性，骨髓嵌合97.99%，外周T细胞嵌合99.96%，外周B细胞嵌合99.97%。aGVHD预测值为0.12，aGVHD风险等级低级。

患者出仓后间断发热，最高体温39℃，伴咳嗽、咯痰。血感染指标示CRP33.1mg/L，PCT0.14ng/ml，尿培养提示「大肠埃希菌，菌量低cfu/ml」,复查肺CT，示右肺中叶外侧段少许慢性炎症。给予比阿培南、左氧氟沙星、达托霉素、卡泊芬净抗感染治疗。

移植+19d最高体温38℃，并出现双手背散在皮疹、发红伴肌肉关节疼痛，考虑aGVHD(皮肤)，给予甲泼尼龙琥珀酸钠40mg一天两次。血CMV1.54×10^3IU，停用芦可替尼、MMF，并加用更昔洛韦抗病毒治疗。移植后+20d血TBIL21.40μmol/L,IBIL11.90μmol/L,ALT88.6U/L,AST:42.4U/L。移植+21d感染病原高通量基因检测提示细菌：葡萄球菌、人葡萄球菌、链球菌；病毒：人类疱疹病毒6B型，人类疱疹病毒5型（CMV）。根据检测结果，停达托霉素，加用替加环素，予西多福韦抗病毒治疗。移植+22d患者体温最高仍达38.6℃，并排黄色稀糊状便3次，间断恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物。大便培养:居泉沙雷菌。根据药敏调整为头孢哌酮钠舒巴坦钠，并予注射用重组人Ⅱ型TNF受体-抗体融合蛋白(25mg皮下)。移植后+24d患者仍间断发热，伴皮疹、腹痛、腹泻，5-7次/天，性状为水样泻，量约-ml/天，较前加重。大便潜血阳性。考虑Ⅳ级肠道aGVHD，给予注射用巴利昔单抗(20mg)。

移植+32dCRP:3.98mg/L,PCT:0.05ng/ml,G-test10.00pg/ml,GM实验:0.34μg/L,触珠蛋白:0.08g/L,环孢霉素:.10ng/ml,艰难梭菌核酸(产毒株)阴性。血、尿、便病毒系列均阴性。移植+37d患者血CMV1.47×10^4IU，给予更昔洛韦、膦甲酸钠氯化钠、CMV丙球等抗病毒治疗。移植+44d经积极补液、输注血制品、静丙、抗感染等综合治疗，患者腹痛明显减轻，大便次数1-2次/d，黄绿色糊状。

患者移植后6.5个月，因头痛，将CsA更换为他克莫司0.5mg一天两次。移植后原发病监测（至-4-5，回输后1年），MRD持续阴性，BCR-ABL1基因阴性，嵌合曲线逐渐升至维持在%，并维持稳定。患者治疗效果可，随访期间未复发。

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专家解析

急性Ph+淋巴细胞白血病的如何标准化治疗？

NCCN指南及中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗指南（版）指出Ph+ALL成人患者，建议给予临床实验或首先给予多药化疗+络氨酸激酶抑制剂（TKI）诱导缓解治疗。治疗后评估。复查骨髓和细胞遗传学、BCR-ABL融合基因，判断疗效。如果达到完全缓解（CR），有合适供者的患者可以选择allo-HSCT，移植后可以用TKI维持。无合适供者的患者，按计划继续多药化疗联合TKI。定期监测BCR-ABL融合基因水平，应用TKI维持治疗。尽早开始腰椎穿刺、鞘内注射，预防中枢神经系统白血病。

该患者诊断后给予积极诱导化疗，达到CR后行allo-HSCT，并尽早开始腰椎穿刺、鞘内注射，预防中枢神经系统白血病。

Ph+ALL患者的TKI后allo-HSCT效果如何？

络氨酸激酶抑制剂（TKI）纳入Ph+ALL的治疗显著改善了疗效，近95%的患者达到完全缓解（CR），为CR期患者提供了接受allo-HSCT的机会，也有助于延长不能移植患者的长期缓解。allo-HSCT之前Ph+ALL患者检测BCR-ABL基因阴性预示较高的RFS和OS率。目前认为CR1期进行allo-HSCT是治疗Ph+ALL的金标准方案，并且是治愈成人Ph+ALL的主要方案。日本JALSG研究报道使用伊马替尼联合化疗后进行清髓性allo-HSCT3年OS率为65%(1)。该患者在移植前应用达沙替尼，取得CR后序贯allo-HSCT，最终取得较好预后。

什么是急性移植后抗宿主病（GVHD）？

急性移植物抗宿主病（aGVHD）是移植后l00天内出现的GVHD，同种异体移植后的主要并发症，严重影响受体的生活质量和生存时间。aGVHD是一个临床病例综合征，主要靶器官为皮肤、肝脏和胃肠道，临床表现为皮疹、肝功能异常和腹泻，任何一个器官可以单独或与其他器官同时或前后受累。根据累及的器官和严重程度分为I～Ⅳ级。II～Ⅳ级代表中至重度，与死亡率显著相关。肠道aGVHD在移植后发生率高达30%-50%，小肠和结肠是aGVHD最长累及的部位(2)。

人疱疹病毒6型(HHV-6)再活化与aGVHD？

人类疱疹病毒6型（HHV-6）与巨细胞病毒（CMV）同属于β疱疹病毒家族，该病毒属包括HHV-6A、HHV-6B和HHV-7三种。原发感染后HHV-6可潜伏感染，在免疫抑制宿主，如HSCT后患者体内可发生再活化。尽管免疫抑制治疗有利于疱疹病毒再活化，再活化率40%-50%。但研究证实大部分HHV-6活化发生于aGVHD之前，而且，HHV-6活化有助于患者的aGVHD发生。HHV-6与CMV共感染更易发生aGVHD，研究显示，HHV-6+/CMV+患者Ⅰ-Ⅳ°aGVHD和Ⅱ-Ⅳ°aGVHD发生率更高，HHV-6-/CMV-发生aGVHD更低。

移植后HHV-6DNA均为HHV-6B感染。HHV-6与CMV基因组同源性高达67%，在促进aGVHD发生过程中，两者可能有协同作用。可能机制如下，HHV-6可能增加被感染细胞表面HLA-Ⅰ类分子和Ⅱ类分子表达，进而增强效应细胞的识别；上调T细胞激活所需要的重要分子，如细胞间黏附分子、血管黏附分子，IL-1，TNF-α等；HHV-6可能通过上调CD，影响Treg细胞活性，或与移植后早期T细胞重建密切相关。

小结：

急性淋巴细胞白血病伴Ph阳性患者预后不佳，行单倍体造血干细胞移植的效果良好。Allo-HSCT后HHV-6活化发生率达40%-50%，与aGVHD相关，抗aGVHD治疗使宿主处于严重的免疫抑制状态，有利于体内潜伏感染的疱疹病毒活化。

参考文献：

1.MizutaS,MatsuoK,YagasakiF,YujiriT,HattaY,KimuraY,etal.Pre-transplantimatinib-basedtherapyimprovestheout