IL36炎症与肿瘤

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年IL-36被发现，属于IL-1细胞因子家族。IL-36发生N端剪切之后，才能成为活性功能形式，在炎症和肿瘤免疫中均有重要作用。

IL-36分子及信号通路

目前发现有四个亚型：IL-36α（IL-1F6），IL-36β（IL-1F8），IL-36γ（IL-1F9），IL-36Rα（IL-1F5）；前三者为IL-36受体激动剂，促进炎症；IL-36Rα是受体拮抗剂，拮抗炎症。IL-36受体是异二聚体（IL-1R6，IL-1RAcP）。IL-36α，IL-36β，IL-36γ发生剪切成为活性形式，结合IL-36受体，通过MyD88-MAPK/IKK-AP1/NF-κB传递信号，最终释放细胞因子（IL-36等），趋化因子，促进炎症。IL-36Rα的活性形式，不能结合IL-36受体，没有信号传导，起到拮抗炎症的效果。

IL-36信号通路（文献2）

IL-36作用靶细胞及功能

IL-36作用靶细胞及功能（文献3）

成纤维细胞：激活，分泌GM-CSF，IL-6，产生胶原蛋白

T细胞：IL-36R主要表达于CD4+T细胞，促进向Th1，Th17分化，并促进其增殖，炎症细胞因子产生

IL-36促进巨噬细胞，DC细胞，上皮细胞，角质细胞活化，分泌炎症因子IL-6，IL-1β，IL-12，IL-23，TNF-α等。

IL-36与疾病

炎症性疾病

（1）皮肤炎症组织驻留免疫细胞，角质形成细胞等表达IL-36R，可以被IL-36激活，表达一系列促炎症细胞因子（IL-6,IL-8,IL-17A，TNF,CXCL1,CXCL8,CCL3,CCL5，CCL20等)。IL-36已经被报道参与了化脓性汗腺炎，毛囊炎和嗜酸性粒细胞脓疱性毛囊炎，金黄色葡萄球菌介导的皮炎，银屑病等皮肤炎症。（2）眼部炎症一项临床研究显示，慢性原发性闭角型青光眼中IL-36，37，38等细胞因子水平明显升高。此外，IL-36参与炎性疼痛和神经疾病，肾脏炎症，肝脏炎症，风湿性疾病等。

抗感染

IL-36参与抗结合杆菌感染，嗜肺军团菌感染，白色念珠菌，抗病毒感染等。IL-36参与炎症与肿瘤（文献4）

抗肿瘤

IL-36在炎症中起多向性作用，可以激活各种免疫细胞（如T细胞）。但是只有IL-36，并不能刺激效应CD8T细胞，需要IL-2和IL-12协同作用。体内研究表明，双重共刺激治疗降低了B16黑色素瘤肿瘤生长和诱导IL-36R表达。最近的一项研究使用IL-36基因治疗实验性纤维肉瘤，IL-36治疗导致显著减少肿瘤生长，表明有抗肿瘤作用。结肠癌中，高表达IL-36α和IL-36β或IL-36α加上低水平的IL-36γ，表现出更长生存时间。高IL-36α水平或低IL-36γ转移性肿瘤患者，显示生存率提升。这些结果表明IL-36α和IL-36γ是结直肠癌的预后潜在的生物标志物。IL-36α和IL-36γ似乎在控制肿瘤生长和扩张方面发挥着不同的作用。

IL-36药物开发

IL-36mRNA注射治疗肿瘤,显示出抗肿瘤活性（文献5）。BI（勃林格殷格翰，BI）IL-36R人源化IgG1单克隆抗体，阻断人IL-36配体介导的信号传导。因此，该抗体可用于治疗患者自身免疫性和慢性炎症性疾病。脓疱型银屑病（PustularPsoriasis，GPP).临床试验（NCT）（文献6）及炎症性肠病（NCT）获得阳性临床结果。特应性皮炎（NCT），掌跖脓疱病等临床试验也在开展。

小结

IL-36作用广泛。但是抗肿瘤活性，需要IL-2和IL-12的协同作用，因而单独成药有些问题。通过阻断IL-36和IL-36R的结合，拮抗炎症，开始进入临床研究。

参考文献

1.MuleroJJ,PaceAM,NelkenST,LoebDB,CorreaTR,DrmanacR,etal.IL1HY1:Anovelinterleukin-1receptorantagonistgene.BiochemBiophysResCommun.():–6.doi:10./bbrc..

2.Anna-LenaBuhl,JoergWenzel，Interleukin-36inInfectiousandInflammatorySkinDiseases，FrontImmunol.May24;10:.

3.MarkusFNeurath，IL-36inchronicinflammationandcancer，CytokineGrowthFactorRev.Oct;55:70-79.

4.YingyingHanetal，IL-36familycytokinesinprotectiveversusdestructiveinflammation，CellularSignalling75()

5.S.L.Hewitt,etal.DurableanticancerimmunityfromintratumoraladministrationofIL-23,IL-36gamma,andOX40LmRNAs,Sci.Transl.Med.11()().

6.InhibitionoftheInterleukin-36PathwayfortheTreatmentofGeneralizedPustularPsoriasis，DOI:10./NEJMc

春季特别直播

Agenda

19:30-20:00

郭炳诗天境生物CSO

20:00-21:00PanelDiscussion

卢宏韬科望医药共同创始人兼CSO

郭炳诗天境生物CSO

王俊纽约大学研究员

21:00-21:30QA

问答环节

郭炳诗博士天境生物首席科学官

上海交通大学免疫学博士，拥有10多年生物学资深研究经历（上海中科院健康科学研究所及美国Haror-UCLA医学中心），从事细胞免疫和免疫排异的分子机制、内分泌男科学、细胞增殖与凋亡的信号转导研究，共发表了35篇科学论文。在GSK中国研发中心8年工作期间负责多个全球创新项目的研发，在早期研发、临床前研究、国际临床研究和CRO管理方面具有丰富经验。

卢宏韬博士

科望医药联合创始人、首席科学官

上海千人计划专家，师从美国科学院院士，美国耶鲁大学医学院免疫学系主任RichardA.Flavell，在工业界有二十年的经历，在小分子和抗体开发领域都拥有丰富的经验。曾参与创办再鼎医药，担任CSO,帮助再鼎建立完整的产品线并且完成多个重磅品种的引进。曾担任葛兰素史克高级总监和首任全球神经免疫部门（NeuroimmunologyDPU）负责人，主导GSK中国研发中心的神经免疫研发的战略和执行。在美国期间在Berlex/BayerScheringPharma工作，主要负责对自身免疫病和肿瘤的新靶点的鉴定和验证。

王俊博士纽约大学病理系以及

Perlmutter肿瘤中心助理教授/研究员

在肿瘤免疫领域有超过十五年的学术训练。他的研究兴趣在于发现和理解新的免疫调节分子在肿瘤微环境中的功能以及如何最好地利用它们，成为癌症免疫疗法的潜在靶点。

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