抗疱疹病毒感染合理用药

　

疱疹病毒及其分型

　　疱疹病毒（Herpesviruses）是群中等小的双股DNA病毒，有以上成员，根据其理化性质分α、β、γ疱疹病毒三个亚科：

　　α疱疹病毒（如单纯疱疹病毒、水痘——带状疱疹病毒）增殖速度快，引起细胞病变。

　　β疱疹病毒（如巨细胞病毒），生长周期长，感染细胞形成巨细胞。

　　γ疱疹病毒（如EB病毒），感染的靶细胞是淋巴样细胞，可引起淋巴增生。疱疹病毒感染的宿主范围广泛，可感染人类和其他脊椎动物。

（一）单纯疱疹病毒感染及其临床表现

　　感染单纯疱疹病毒（Herpessimplexvirus），通常称为疱疹，可以是由1型单纯疱疹病毒或2型单纯疱疹病毒造成的。

　　A.Ⅰ型单纯疱疹病毒主要通过口对口的接触传播，造成口腔内或周围感染（口腔疱疹或颜面疱疹），许多人在儿童或青少年时期通过唾液等非性行为的方式而获得感染。另外，口腔疱疹可以引起生殖器疱疹（生殖器或肛门部位的感染）。

　　B.Ⅱ型单纯疱疹病毒几乎完全是通过性行为传播的，造成生殖器或肛门部位的感染（生殖器疱疹）。

※口腔疱疹感染和生殖器疱疹感染大多数都是无症状的，但可以在感染部位造成轻微的症状或引起疼痛的水泡或溃疡。

※由于生殖器疱疹患者大多易患子宫颈癌，因此女性患者至少应一年检查一次，以早期发现。

流行病学状况及其传染性

1型和2型单纯疱疹病毒感染会延续终生。

世界卫生组织（WHO）数据：

据估计，全球有37亿50岁以下的人（67%）罹患1型单纯疱疹病毒感染；

据估计，全球有4.17亿15-49岁的人（11%）罹患2型单纯疱疹病毒感染。

美国疾病预防控制中心（CDC）数据显示：

在美国，在14岁至49岁的人中，大约每6个人就有1人患有生殖器疱疹。

当出现症状时，疱疹感染最具传染性，但在没有症状时，也仍然可以传播给他人（无症状排毒是生殖器疱疹重要的、潜在的传染源）；

已患有1型单纯疱疹病毒口腔疱疹感染的个人不太可能随后感染到生殖器部位；

在极少情况下，1型单纯疱疹病毒感染可以在分娩期间从患有生殖器1型单纯疱疹病毒感染的母亲传播给婴儿；

感染2型单纯疱疹病毒会加大获得和传播艾滋病毒感染的危险。

（二）带状疱疹病毒感染及其临床表现

带状状疱疹感染是由于潜伏在脊髓后根神经节的水痘-带状疱疹病毒活化引起的，其主要症状表现为：首先出现受累神经节支配的皮肤疼痛，随后在2到3天内出现疱疹，有助于诊断。

病后首先在受累部位出现刺痛、触痛及其他痛觉；2-3天后即在红斑基底上出现皮疹，常有一个以上的胸腰部皮肤受累，呈典型的单侧分布。该部位的感觉过敏和疼痛较严重，而皮肤损害完全形成一般需3-5天。带状疱疹可播散到其他部位的皮肤和内脏器官，尤其是在免疫功能受损的患者中。

仅有小部分的带状疱疹患者（小于4％）会复发，在老年人可发生持续数月、数年甚至长期的疱疹后神经痛，特别是三叉神经感染后可出现持久剧烈的疼痛。这种疼痛可为剧烈的、间断或持续的，能令人精疲力竭。

带状疱疹分型

1

膝状神经节带状疱疹（RamsayHunt综合征）

该症是因为病毒累及膝状神经节引起的，常可表现为耳痛、面部麻痹和不时出现的眩晕。同时外耳道可出现水疱，舌部前2/3味觉也可丧失（耳带状疱疹）。

2

眼部带状疱疹（眼部带状疱疹）

该症是三叉神经下的半月神经节受感染后，在眼部周围或眼内出现水疱及疼痛。如鼻尖部出现水疱（Hutchinson征）则表明病变累及三叉神经鼻睫支，其眼部病变较严重；然而在无以上表现时，眼部也可能会受累。

3

口腔带状疱疹

该部位常较少出现，但发病后可出现严重的单侧的损伤，同时无前驱症状出现。

疱疹后神经痛

由受感染的神经所支配的皮肤区域发生的慢性疼痛称为疱疹后神经痛。但这并不表明病毒在持续性活跃复制。

疱疹后神经痛可呈持续性或间歇性，在夜间或因冷/热刺激时加重。

疱疹后神经痛易发生于老年人，超过50岁的患者中，约25％～50％有一定程度的疱疹后神经痛；然而在所有患者中仅有10％发生疱疹后神经痛，且几乎没有严重疼痛发生。

多数情况下，疼痛在1～3个月内消失，但约有10％～20％的患者疼痛可持续超过1年。

（三）药物治疗

本病有自限性，约1-2周即可自愈。治疗的目的是防止下次复发。本病目前尚无特效药物，治疗原则为缩短病程，防止继发感染，减少复发。

诸如阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦等抗病毒药物是单纯疱疹病毒感染者可用的最为有效药物。口服抗病毒药物一般从发作开始连续服用5天，这些药物可有助于缓解症状严重程度和发生频次；静脉注射仅限于不能口服或不能耐受者。

虽然疱疹无法治愈，但药物可以防止或缩短发作。其中一种药物可每天服用，并让您不太可能感染到性伴侣。

阿昔洛韦——适应症

阿昔洛韦为合成的核苷类抗病毒药，体内和体外对单纯性疱疹病毒Ⅰ型（HSV-1）、Ⅱ型（HSV-2）及水痘-带状疱疹病毒（VZV）均有抑制作用。临床用于治疗单纯疱疹病毒感染、带状疱疹、免疫缺陷者水痘等疾病。

剂型包括眼膏、软膏、口服和静脉输液剂。

阿昔洛韦是生殖疱疹的一线治疗药物，口服给药治疗生殖器疱疹的用法用量是：

　　阿昔洛韦mg，口服3次/d（7～10天）；

　　或阿昔洛韦mg，口服5次/d（7～10天）。

妊娠期安全等级：B级，但是该药可以通过胎盘，药物在乳汁中的浓度为血药浓度的0.6～4.1倍，虽未发现婴儿异常，但哺乳期妇女使用阿昔洛韦应权衡利弊。

抗病毒药物在妊娠期应用时的危险性分类

　　由生理（身处高温环境或剧烈运动后）或病理（腹泻、呕吐）导致的脱水或已有肝、肾功能不全的患者需慎用。肾功能不全的成人患者可按下表调整口服剂量：

肾功能不全的成人患者口服剂量调整

注意：老年人、孕妇、儿童等高危特殊人群应慎用或在监测下使用。

阿昔洛韦——药物相互作用

对于首次发作的生殖器疱疹可以在采取盐浴、阵痛、外用5%利多卡因乳膏等一般性措施的基础上合并抗病毒药物治疗；

局部抗病毒药物疗效差，抗病毒药物口服和外用联合疗法并不比单独口服疗法效果更好；

与齐多夫定（Zidovudine）合用可引起肾毒性，表现为深度昏睡和疲劳，与干扰素α-n1合用有报道说可发生进行性肾衰竭；

与丙磺舒竞争性抑制有机酸分泌，合并用丙磺舒可使阿昔洛韦的排泄减慢，半衰期延长，造成体内药物量蓄积；

阿昔洛韦与膦甲酸存在配伍禁忌。

阿昔洛韦——不良反应

不良反应主要表现为恶心、呕吐，肾区疼痛、腰痛、腹痛，血尿、发热等。

同时国家药品不良反应监测中心分别在6年和9年分别通报了使用阿昔洛韦快速静脉注射、给予过高的剂量(用药剂量0.25-2.0g，每天1次或每天2次）或口服加静脉注射，可导致阿昔洛韦在肾小管中的浓度过大而结晶沉淀导致肌酐及血尿素氮升高而继发引起肾功能损害（急性肾损害、间质性肾炎、肾绞痛、血尿、蛋白尿以及血尿素和肌酐升高等）。

注意：大剂量口服或静脉输注阿昔洛韦的患者要维持充分补液,静脉输注要大于一小时。

伐昔洛韦——适应症及其用法用量

伐昔洛韦为阿昔洛韦二异戊酰胺酯，口服后可迅速转化为阿昔洛韦，所达血浓度为口服阿昔洛韦后的5倍，对单纯性疱疹病毒I型和II型的治疗指数也比阿昔洛韦高。

可用于肾移植后预防巨细胞病毒（CMV）感染，剂量为2g，口服，4次/d，应在72小时开始预防，通常延续90天。

伐昔洛韦是生殖疱疹的一线治疗药物，口服给药治疗

1.生殖器疱疹，用法用量是：伐昔洛韦1g，口服，2次/d（7～10天）；

复发性生殖道疱疹的用法用量是：mg，口服，2次/d。

2.唇疱疹，用法用量是：2g，口服，2次/12h；

3.对于免疫抑制的患者，治疗单纯疱疹感染的用法用量是：mg，口服，2次/d，或mg，1次/d。

治疗带状疱疹的用法用量是：1g，口服，3次/d，共7天。

一次血液透析可使阿昔洛韦的血药浓度减低60%，因此血液透析后应补给一次剂量。

疱疹后神经痛的药物治疗

１?轻微的疼痛除非处方的缓解疼痛药物（如对乙酰氨基酚）或药膏（如辣椒素）外不需要特殊的治疗

２?抗痉挛药物（如加巴喷丁及普瑞巴林）３?某些抗抑郁药（如阿米替林）４?局部使用的利多卡因软膏５?有时需要使用阿片类药物，向脑脊液中直接注射皮质醇极少使用，但是可能有所帮助

1、普瑞巴林

用于治疗带状疱疹后神经痛。

可与食物同时服用，也可单独服用。

推荐剂量为：75或mg，每日2次；

普瑞巴林剂量调整

*每日总剂量（mg/日）除以每日服药次数，得到每次服药剂量（mg/次）?补充剂量是单次额外给药肝功能损伤患者用药：肝功能损伤患者，无需调整用药剂量。

普瑞巴林不良反应及注意事项

普瑞巴林最常见不良反应是腹痛、过敏反应、发热、头晕和嗜睡。可能影响驾驶或操作机械等能力。

普瑞巴林突然或快速停药后，一些患者出现失眠、恶心、头痛和腹泻等症状。应用至少超过一周的时间逐渐减停本品，而非突然停药。

2、加巴喷丁

疱疹感染后神经痛：用于成人疱疹后神经痛的治疗。

疱疹感染后神经痛：第一天一次性服用加巴喷丁0.3g，第二天服用0.6g，分两次服完；第三天服用0.9g，分三次服完。随后，根据缓解疼痛的需要，可逐渐增加剂量至每天1.8g，分三次服用。

疱疹感染后神经痛：主要是眩晕，嗜睡，以及周围性水肿。

药物相互作用：与含有铝、镁等成分的抗胃酸药物同时服用可降低加巴喷丁的生物利用度，建议服用抗酸剂2小时后服用加巴喷丁。

对加巴喷丁过敏的人群、急性胰腺炎的患者禁服加巴喷丁。

（四）巨细胞病毒感染及其临床表现

　　巨细胞病毒CMV（人疱疹病毒5型）是通过血液、体液或者移植器官传播的，也可以通过胎盘或生产过程垂直传播。流行情况随着年龄的增长而升高；60％到90％的成人都曾经感染过CMV。低收入人群的流行情况更糟。

先天性感染（先天性和围产期巨细胞病毒感染(CMV））可无症状也可以导致流产、死产或新生儿死亡。死亡多由于出血、贫血、肝或脑的广泛性损害而导致。幸存的新生儿可出现听力丧失和智力残疾（智力缺陷）。

获得性CMV感染常表现为无症状型。急性感染表现为发热、单核细胞增多或者CMV肝炎，导致转氨酶升高，淋巴细胞升高和脾肿大。

输血后感染一般发生在输注含CMV血制品后2～4周内，持续2～3周的发热，其他临床表现同CMV肝炎。

免疫系统功能严重受损者（移植物受体和其他免疫缺陷患者）感染巨细胞病毒后容易出现严重感染，有时可导致严重疾病和死亡。对于艾滋病患者，巨细胞病毒感染是最常见的病毒性并发症。病毒可感染视网膜（巨细胞病毒性视网膜炎），并可导致失明；也可发生脑部感染（脑炎）、肺炎、食道及肠道溃疡。

巨细胞病毒感染治疗

注射用更昔洛韦：用于预防和治疗危及生命或视觉的，受巨细胞病毒感染的免疫缺陷病人，以及预防与巨细胞病毒感染有关的器官移植病人。

妊娠安全等级：C

特殊用药指导

肾功能不全患者注射更昔洛韦的剂量(因肾功能不全病人需要调整剂量，在治疗之前和治疗过程中需要小心监测血清肌酐水平和肌酐清除率)：

男性=[(?年龄（岁）)×体重（千克）]/[72×0.×血清肌酐（μmol/L）]；

女性=0.85×男性数值。

更昔洛韦应用于儿童包括应用于先天或围产期CMV感染的安全性和疗效有待确立。因为有潜在的长期致癌性和生殖系统毒性，应用本品于儿童时应非常小心。接受治疗的利益应超过其风险。

注射用更昔洛韦的药代动力学

肾功能正常患者：静注更昔洛韦的全身清除率为3.52±0.80毫升/分钟/公斤体重(n=98)，肾清除率为3.20±0.80毫升/分钟/公斤体重(n=47)。肾清除率为系统清除率的91±11%(n=47)。静注给药，半衰期为3.5±0.9小时。

更昔洛韦与其他药物的相互作用

去羟肌苷的血药浓度随着更昔洛韦给药的增加而升高（包括静注和口服给药）。

在接受更昔洛韦和亚胺培南-西司他丁联合治疗患者当中报告有抽搐的病例。除非潜在的益处大于风险，否则这些药品不应当联合使用。

与吗替麦考酚酯合用，无需调整吗替麦考酚酯的用量。在肾损伤患者中并用吗替麦考酚酯和更昔洛韦，应当观察更昔洛韦的推荐剂量，并严密监视患者。

与环孢素合用出现急性单侧或双侧眼运动障碍的第六颅神经麻痹的典型症状。

更昔洛韦不良反应

血液和淋巴细胞：粒细胞减少、贫血、血小板和全血细胞减少、骨髓抑制和再生障碍性贫血以及淋巴结病等。在开始治疗的14天内，应每天或隔天行全血和血小板计数，如果绝对中性粒细胞计数小于/微升，或者血小板计数小于25×/微升，或者血红蛋白小于8g/dL，那么不应当开始治疗。口服更昔洛韦的患者也应该常规监测。

肝脏毒性：肝炎、肝脏功能障碍。

肾脏毒性：之前存在肾损伤患者血尿加重、急性肾功能衰竭、肌酐升高。

胃肠道毒性：腹痛、腹泻、呕吐。

神经毒性：全身震颤、抽搐。

生殖毒性：动物实验数据显示表明更昔洛韦可造成雄性精子数量减少和雌性生育减低，以及对人类潜在的致生殖缺陷。

缬更昔洛韦

缬更昔洛韦为更昔洛韦的L-缬氨酰酯，盐酸缬更昔洛韦片口服（应与食物同服）可迅速大量的转化成更昔洛韦。

盐酸缬更昔洛韦片适用于治疗获得性免疫缺陷综合症（AIDS）患者的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎，以及用于预防高危实体器官移植患者的CMV感染。

缬更昔洛韦口服制剂成人用法用量

缬更昔洛韦口服制剂肾功能不全患者用法用量

应密切监测血清肌酐或肌酐清除率水平。

对于成年患者应按照下表所示根据肌酐清除率调整剂量

缬更昔洛韦的不良反应

血液和淋巴系统：全血细胞减少、骨髓抑制、再生障碍性贫血,发热性中性粒细胞减少。

泌尿生殖系统：肾肌酐清除率下降。

出血并发症：与血小板减少有关的可能威胁生命的出血。

中枢和周围神经系统：惊厥、精神异常、幻觉、意识模糊、易激动。

全身：缬更昔洛韦过敏反应。

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